Tres años después del regreso de Almagro, en 1539, Pedro de Valdivia -experimentado soldado y maestro de campo de Francisco Pizarro en la guerra contra Almagro- solicitó a su capitán y gobernador permiso para realizar una expedición a Chile. Esto, porque el rey Carlos V había autorizado a Pizarro para hacer explotar la Nueva Toledo, tras la muerte de Diego de Almagro. Francisco Pizarro accedió, nombrando a Valdivia teniente de gobernador; pero dejó en sus manos organizar y pagar la fuerza con la que «se terminaría la ocupación del imperio Inca».
Para financiar la campaña, Valdivia utilizó los bienes que obtuvo por su intervención en la rebelión de los incas en el Cuzco: el valle de La Canela y una mina de plata. Sin embargo, no fue suficiente. Se asoció con un rico comerciante español, Francisco Martínez, con el que se repartirían a medias lo que encontraran.
Esta segunda expedición a Chile pretendía la conquista y fundación de asentamientos estables, por lo que se llevaron semillas y animales domésticos.
Valdivia tuvo que compartir la expedición con Pedro Sancho de La Hoz, a quien Carlos Vhabía concedido en 1539 la autorización para descubrir y gobernar las tierras situadas al sur del Estrecho de Magallanes y las islas a su alrededor. En el grupo también iba la viuda Inés de Suárez.
Las noticias sobre la ausencia de grandes riquezas y las penurias del viaje afectaron el reclutamiento de soldados. La expedición salió del Cuzco en enero de 1540, con apenas once soldados y algunas decenas de indígenas, siguiendo la ruta del desierto por la que retornó Almagro.
Durante el trayecto, se unieron a la columna algunos grupos de conquistadores que habían fracasado al interior de la actual Bolivia. Primero, fueron los 16 que llegaron con Rodrigo de Araya, después, unos 80 reunidos por Francisco de Villagra. En San Pedro se agregaron 25 españoles al mando de Francisco de Aguirre.
Tras un intento de asesinato de Valdivia, Sancho de La Hozfue apresado y obligado a disolver por escrito la compañía que traía con él, renunciando a los derechos que habían acordado repartirse. Después de expulsar a varios de sus cómplices, se reanudó la expedición.
En Copiapó se agregaron 20 españoles más. Pedro de Valdivia había logrado reunir 150 hombres a pie y a caballo, y un gran número de indígenas. Con toda esta fuerza tomó posesión, en nombre del rey, del territorio que llamaría Nueva Extremadura, pues a esa distancia y latitud terminaban los derechos de Pizarro.
Después de casi un año, en diciembre de 1540, la expedición llegó al valle del río Mapocho, primer destino de la conquista. Las condiciones del terreno, el clima, la abundante población, se prestaban para establecer una ciudad, que con el tiempo se convertiría en la capital de nuestro país.
